Tokom njegove skoro četrdesetogodišnje vladavine kraljevina Srbija je otpočela širenje ka jugu na račun Vizantije sa kojom je 1299. uspostavljena granica na liniji Ohrid-Prilep-Štip, čime je srpskoj državi priključen severni deo današnje Albanije i veći deo današnje Makedonije. Pored toga, vodio je uspešne ratove sa Bugarima, od kojih je trajno osvojio Braničevo sa Kučevom, i sa Tatarima.
On je prvi kralj Srbije koji postaje ozbiljan politički činilac u regionu, sklapa ofanzivne saveze, ali i biva meta jakih saveza okolnih država. Ženio se pet puta (poslednja supruga Simonida), i tako uspeo da sačuva teritorije osvojene u ratovima sa Vizantijom i Bugarima, dok je sukob sa Tatarima okončao slanjem svog sina-naslednika Stefana kao taoca.
Na srpski dvor, do tada skroman, uveo je raskošan vizantijski protokol.
Podigao je i obnovio veći broj manastira i crkava – ukupno 42 – više nego svi Nemanjići zajedno: Gračanicu, Bogorodicu Ljevišku, Kraljevu crkvu u Studenici, Bogorodicu Trojeručicu u Skoplju, Staro Nagoričane, manastirsku crkvu u Hilandaru na Svetoj Gori i zadužbina Banjsku.
Zbog svog zadužbinarskog delovanja Milutin je kanonizovan dve i po godine posle smrti i proglašen Svetim kraljem.
